阿尔茨海默病新药盘点:脑部淀粉样斑块减少652%、tau蛋白降低60%、大脑萎缩速度显著下降……AD患者将要迎来曙光

IT资讯 admin 2024-02-13 15:45 57 0

  俗话说,生病不可怕,无药可医最可怕。然而有一种疾病,它的药物研发失败率竟高达99.6%,令无数知名药业折戟沉沙,你知道是什么病吗?

  它是一种以进行性认知功能障碍为主要特征的神经退行性疾病。据世界卫生组织估计,全球有超过5500万人罹患痴呆症,这一数字预计到2050年将上升至1.39亿——而AD占全球痴呆症病例的60%~70%,是21世纪的主要健康挑战之一。

  令人遗憾的是,AD发病原因至今尚未明确,目前较为公认的机制包括淀粉样蛋白级联假说、tau蛋白假说和胆碱能假说。让我们回顾一下这3种知名推论——

  Aβ假说认为,AD的病变过程受到了淀粉样蛋白前体和β–淀粉样蛋白(Aβ)之间相互作用,Aβ多肽被释放到胞外并在脑内积累,造成Aβ“老年斑”产生,从而使神经元损伤或死亡;

  Tau蛋白假说认为,Tau蛋白过磷酸化,会脱落并聚集形成神经纤维缠结,阻碍轴突运转,损害突触功能;

  胆碱能假说则认为,AD的产生是由于AD患者脑内的神经递质存在缺陷,导致胆碱能神经元受到损伤。

  阿尔兹海默病大脑内损害程度。(来源Scientific Animations)

  由于机制未明,AD药物的研发也阻碍重重。在2003年之前,FDA批准的5款AD药物都只能缓解症状,市面上急需疗效明确、阻断AD进程的新药。

  首个令人惊喜的“拐点”出现在2021年6月7日,FDA宣布加速审批单抗药物——Aducanumab上市,用于治疗阿尔兹海默症源性轻度认知障碍(MCI)及轻度阿尔兹海默症。该药物能够有选择性地与AD患者大脑中的β-淀粉样蛋白(Aβ)沉积结合,然后通过激活免疫系统,清除大脑中的Aβ沉积蛋白,进而阻断AD进程。

  人类一阵欢呼,业界重振旗鼓。随后,AD新药逐一问世,开启了阿尔兹海默病治疗的新时代。

  上文提到由渤健和卫材研发的Aducanumab便是该假说的典型代表,然而其因为较高的副作用和较低的预期疗效广受争议。

  与之抗衡的新药是近期礼来公司研发的Donanemab——同样特异性地与大脑中的淀粉样蛋白沉积相结合,从而促进清除。II期临床数据显示,接受治疗76周后,患者iADRS评分降低幅度比安慰剂组减少了32%;III期临床选择将Donanemab与Aducanumab的疗效进行对比,令人意外的是,Donanemab治疗下患者脑部淀粉样斑块水平减少了65.2%,而Aducanumab治疗组这一比例仅为17.0%。

  2023开年,FDA批准了另一款阿尔茨海默病新药——Lecanemab,费用为每年2.65万美元,远低于Aducanumab每年5.6万美元的价格。Lecanemab是一种人源化单克隆抗体,通过与β-淀粉样蛋白(Aβ)结合而发挥作用。III期临床结果显示,该药物能使AD患者的认知能力下降速度减慢27%,将患者病情恶化时间推迟约5个月。

  作为AD领域的资深玩家,渤健近期又推出了一款靶向tau蛋白的药物BIIB080,在Ib阶段,研究人员称他们对受试者六个大脑区域进行PET扫描测量,结果显示BIIB080降低了AD患者的Tau蛋白约60%。

  此外,AC Immune公司与Genentech公司联合开发的抗tau蛋白单克隆抗体Semorinemab已经进行了2期临床试验,结果显示在接受治疗49周之后,与安慰剂组相比,Semorinemab组患者的认知水平下降幅度降低了43.6%,达到了试验的一个主要终点。

  TauRx Therapeutics公司近期宣布,其开发的名为LMTX的tau蛋白聚集抑制剂已经过III期临床。接近800名轻度或中度AD患者分别接受LMTX 单一疗法 (每次100 mg 或 4 mg,每日两次) 或者LMTX与AD标准治疗方法构成的组合疗法。然后研究人员对患者的认知能力进行比较,并检测患者大脑的萎缩速度。结果表明,与接受综合疗法的患者相比,LMTX单一疗法在两种不同剂量下,都让患者的认知能力显著提高,且大脑萎缩速度显著下降。

  上文提到的“胆碱能假说”是最早试图解释AD发病机制的假说,目前FDA批准上市的抗 AD 药物中,包括它克林( tacrine) 、多奈哌齐( donepezil) 、卡巴拉汀( rivastigmine) 、加兰他敏( galanramine)都与该假说密切相关,可悲的是疗效都不太显著。

  Rexulti(brexpiprazole)口服片剂是2023年FDA批准的第一种治疗AD引起的痴呆症相关躁动症状药物。III期临床结果显示,brexpiprazole与安慰剂相比,评估激越症状的CMAI评分获得显著改善;在安全性方面,brexpiprazole的耐受性良好,其中最常见不良反应——头痛,在brexpiprazole组出现频率仅为6.6%,接近于安慰剂组的6.9%。

  近期,我国上市了由中国海洋大学、中科院上海药物所与上海绿谷自主研发的抗AD药物GV-971(甘露特钠胶囊,商品名“九期一”),这是中国原创、全球首个靶向脑-肠轴的AD治疗新药,通过重塑肠道菌群平衡,从而改善认知功能障碍,应用于轻度至中度AD治疗。在为期36周的临床3期实验中,GV-971能够明显改善轻、中度AD患者的认知功能障碍。

  阿尔茨海默症患者是孤独和悲伤的,他们暂时丢失了亲密的家人和熟悉的世界,但幸运的是,他们从未忘记爱,也始终被人爱着。尽管新药研制的过程“道阻且长”,也时时伴随着质疑或放弃,但为了唤醒每位走丢的“老小孩”,我们从未停止脚步!

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